画像診断の進歩を背景として改定
旧来の定義
頸動脈高度狭窄症例等が脳梗塞と同様の局所神経症候をごく短時間呈して完全回復したり、同側の網膜虚血による一過性黒内障が生ずることはCT出現以前からすでに知られており、このような病態を整理し、初めてtransient ischemic attack (TIA) の呼称を与えたのは米国のC. Miller Fisher先生です。Fisher先生は1957年に開催された第2回Princeton ConferenceでTIAの症候や概念について詳細に報告され、これ以降TIAの用語が定着したとされています。
1950年代にはCTもMRIも存在せず、脳梗塞か脳出血かの鑑別さえも容易ではありませんでしたが、脳血管症候群、すなわち頸動脈系あるいは椎骨脳底動脈系の臨床症状に注意すればTIAと臨床診断でき、アスピリンを投与できるという点で画期的でした。わたくしたちはTIA診断において、「頸動脈系TIA」または「椎骨脳底動脈系TIA」と必ず診断の根拠とした血管系を冠して診断名としなさいと学んだものです。また、TIAは局所脳虚血を原因としますが、基本的に梗塞巣ができないものとの認識から、いかに症状が軽快しても腱反射の左右差すら残してはいけないとも学んだものです。CTすらない状況で抗血栓療法を行うわけですから、明確な血管症候群を呈するもののみをTIAと診断し、出血性脳卒中の可能性も否定できない一過性のめまいやふらつきのみではTIAとは診断しないとされました。
1975年に出版されたA Classification and Outline of Cerebrovascular Diseases IIでは、“Transient ischemic attacks are episodes of temporary and focal dysfunction of vascular origin, which are variable in duration, commonly lasting from 2 to 15 minutes, but occasionally lasting as long as a day (24 hours). They leave no persistent neurological deficit.” と記載され、血管症候群の意義などの記述が行われていますが、この24時間という基準はあくまで便宜的に決められたもので、根拠があるものではありません。
1990年に改訂された、NINDS-CVD分類第III版でも「TIAとは、虚血を原因とすることが推定できる短時間の局所脳機能脱落のエピソードを指し、通常左右いずれかの頸動脈系あるいは椎骨動脈系のいずれか一本の脳血管系で還流される脳の部位に原因を帰すことができる。便宜上持続時間が24時間以上の場合は脳梗塞、24時間以内をTIAとするが、持続時間が長いほどCTやMRIで脳梗塞所見がより検出される可能性が高い。」と定義され、血管症候群の重要性とともにCTやMRIでの新たな梗塞巣の存在の有無は問わないとされ、広く受け入れられてきました。
| A. 左内頸動脈系（典型的には以下の1つあるいは複数が突発し、症状は2分以内に最大となる） • 運動障害（構音障害、右上下肢and/or顔面の脱力、麻痺、巧緻性の障害） • 左眼の視力消失（一過性黒内障）、稀に右同名半盲 • 感覚障害（右上and/or下肢and/or顔面を含む感覚消失または異常感覚） • 失語（言語障害） B. 右内頸動脈系（上記と同様の症状が身体の左側に起こる。但し失語は、優位半球が右半球である人のみ） C. 椎骨脳底動脈系（以下の1つあるいは複数が突発し、症状は2分以内に最大となる） • 上肢・下肢・顔面、左・右の種々の組み合わせの運動障害（脱力、麻痺、巧緻性の障害） • 左右または両方を含む感覚障害（感覚消失、しびれまたは異常感覚） • 一側または両側の同名半盲 • 平衡感覚の障害、めまい、不安定性や平衡障害、複視、嚥下障害、構音障害 ＊構音障害は頸動脈系、椎骨脳底動脈系いずれにも随伴しうる 運動障害を伴うTIAが多い。一回の発作で、他の症状の随伴のない顔面の半側or一肢のみの感覚障害例はTIAと診断しがたい。一過性黒内障は単独で生じ得る。失語症も単独で生じ得る。運動麻痺、視覚障害or失語のいずれかを含まない発作の診断は慎重であらねばならない。TIAの再発の多くは同じステレオタイプな症状である。単眼の視覚障害はわずか数分しか続かないことが多い。直ちにTIAではないと捨て去ることなく”TIA疑い”の診断として病歴聴取や更なる発作後の再評価で証拠を得ることが有用である。 D. 以下の症状はTIAとして特徴的ではない • 意識消失のみで、後方循環（椎骨脳底動脈系）の症状を伴わない • 強直性及び／または間代性運動 • 身体の種々の箇所に及び遷延性に移動する症状 • 閃輝暗点 E. 以下の症状はTIAとしない • 感覚障害のマーチ（身体の数か所にわたって移動する症状） • 回転性めまいのみ • 浮動性めまい（ぼんやり感）のみ • 嚥下障害のみ • 構音障害のみ • 複視のみ • 便失禁または尿失禁 • 意識水準の変化を伴う視覚消失 • 片頭痛に伴う局在症状 • Confusion（意識不鮮明）のみ • 記憶障害のみ • 脱力発作のみ F. 鑑別すべき疾患 片頭痛、痙攣、一過性全健忘、メニエール症候群、過換気に伴う感覚障害、低血圧による失神・眼前暗黒感、低血糖、ナルコレプシー、カタプレクシー、周期性四肢麻痺 |
最近の研究で、1990年のNINDS－CVD分類第III版の上記表中のE. TIAとはしないとされた症状を呈することからTIAと診断されない例（non-consensus TIA）も、上記表中A、B、Cの症状に合致することからTIAと診断された例(classic TIA)に近い脳卒中発症リスクがあることが示されており、これまでTIAとしないとされた症状を呈するものであっても精査・加療の機会を逃すべきではないことが明らかとなっています。
Tissue-based definitionへ
1995年頃から拡散強調MRIが臨床応用されはじめ、日本は世界一CTやMRIを保有する画像診断大国となり、脳梗塞診療も一変しました。局所神経症状の病歴の有無を聴取し、頸動脈系か椎骨脳底動脈系かなどと診断する人はいなくなり、拡散強調MRIをとればあっという間に微小な急性期病巣さえ描出でき、脳梗塞と診断できる時代になったのです。もはや24時間後に腱反射の左右差や軽度の麻痺が残存していることをもって梗塞かTIAかの診断を下す医師はいなくなりました。すなわち24時間を1分でも過ぎるか否かで梗塞かTIAかを診断する time-based definitionの時代は去り、画像診断で梗塞巣があれば梗塞なければTIAとするtissue-based definitionの時代に変わったのです。Tissue-based definitionへの変更は、拡散強調MRI出現以降の実臨床を追随する形で行われたものとなります。
2009年米国では、脳梗塞/TIAの診断をtissue-based definitionとするscientific statementが示され、TIAは”a transient episode of neurological dysfunction caused by focal brain, spinal cord, or retinal ischemia, without acute infarction”と定義されました。この考えは直ちに世界の合意を得ることはできず、永らく検討が続きましたが、 2018年6月国際疾病分類第11版（the 11th Revision of the International Classification of Diseases, ICD-11）における脳梗塞、TIAの定義がtissue-based definitionで書き換えられ、国際合意が得られたことから、2019年10月、日本脳卒中学会もTIAの定義をtissue-based definitionとする旨の声明を発表したものです。
| □ 米国AHA/ASA （2009年） A transient episode of neurological dysfunction caused by focal brain, spinal cord, or retinal ischemia, without acute infarction.（局所脳、脊髄または網膜の虚血による神経機能障害の一過性のエピソードであり、急性梗塞を呈さないもの。） □ WHO ICD-11 (2018年） Transient episode of focal neurological dysfunction caused by focal brain ischemia without acute infarction in the clinically relevant area of the brain or transient monocular visual loss due to retinal ischemia. Symptoms should resolve completely within 24 hours.（局所脳虚血に起因する局所神経機能障害の一過性のエピソードで、脳の臨床的該当領域に急性梗塞の所見がないもの、または網膜虚血による一過性単眼性視覚消失。症状は24時間以内に完全に消失しなければならない。） □ 日本脳卒中学会 （2019年） 局所脳または網膜の虚血による神経機能障害の一過性のエピソードであり、急性梗塞を呈さないもの。神経機能障害のエピソードは、長くとも24時間以内に消失すること。 |
米国AHA/ASAの定義（2009年）では、「脊髄」を含む中枢神経系全体の虚血を対象としていますが、TIAの日本語名が一過性脳虚血発作と脳に限って用いられてきた事、また国際疾病分類（ICD-11）でも脊髄虚血はTIAにも脳梗塞にも含まれなかった事から、日本脳卒中学会の定義では、脊髄の一過性虚血はTIAに含まないものとしています。
特に注意すべきことは、ICD-11では「局所神経機能障害」とfocal symptomに限定していますが、ICD-11は、MRI装置のない国をも対象とする分類ですので、脳梗塞もTIAも同様に「局所神経症候を呈するもの」に限定しています。拡散強調MRIが普及している日本や米国の定義は「神経機能障害の一過性のエピソード」とFocal symptomに限定せずnonfocalでもよいこととなっています。これは脳梗塞とTIAはコインの裏表の関係であり、tissue-based definitionで診断される脳梗塞が局所神経症候を呈した症例のみに限っていないように、TIAも、かつて重視されてきた「局所神経症状」のある人だけをTIAとするべきでないという分類学上の整合性を取るべきことによります。
このようにTIAか脳梗塞かの診断は、画像診断がなければ確定できないこと、かつての様に脳血管症候群で臨床診断すべきものでもなくなった（nonfocal symptomも包含する）ことから、初療段階において、もはやTIAは不要の診断名となり、必然的に梗塞もTIAも脳出血も含む umbrella termとしてのAcute cerebrovascular syndrome (ACVS)や、CTで出血が否定された症例であればAcute ischemic cerebrovascular syndrome (AICS)として対応することが適切となるものと思われ、日本でもガイドラインの書き換え、初療医の対応法の見直しが必要となります。
定義変更がもたらすインパクト
新定義で臨床試験の転帰評価はより正確に
新定義で、臨床試験の転帰評価も、より正確になります。ある会社が旧来品よりも安全かつ有効に頸動脈狭窄を治療することができる頸動脈ステントを開発し、この新製品を旧来品と比較する臨床試験を行うという架空の臨床試験を例に考えてみましょう。この試験では、有害事象として手技中、手技後24時間以内の「脳梗塞」を評価することとし、TIAは有害事象とはしません。
新製品、従来品ともに20例entryし、手技中、手技後に24時間以上症候が持続した「脳梗塞」が、新製品で２例、従来品で５例発症しました。新製品の方がよい結果です。しかし、TIAか脳梗塞かの判断は微妙です。麻痺や感覚障害のみならず腱反射の左右差すら24時間以上持続してはならないとして、そのような症例は脳梗塞の転帰に入れる専門医もいれば、手技中、手技後に患者が何らかの訴えを申し述べたとしても24時間以内に患者が自ら不自由を訴えなれば梗塞巣の有無にかかわらずTIAだとして有害事象としない医師まで、time-based definitionのままではばらつき、あるいは恣意性すら入り込む余地があります。一方、手技中、手技後に何らかの症候を呈して拡散強調MRIで急性梗塞の所見があった症例を「脳梗塞」とする場合、真逆の結果もありうることになります。
新定義にすれば、“一過性（transient）”のとらえ方次第で治験の結果を脳梗塞にもTIAにもできるという不確実性がなくなる利点があります。米国ACC/AHAは、2014年にKey Data Elements and Definitions for Cardiovascular Endpoint Events in Clinical Trialsとして臨床試験のエンドポイントを明確に定めており、梗塞のないものに限ってTIAと称する様申し合わされています。
Focal symptomか否かはTIA診断から排除される
かつてTIA診断にかかわる訴訟事案がありました（福岡地裁2012/3/27判決）
主な内容は、70歳女性が、支払い時に硬貨を何度も落としたため、店主は脳梗塞を疑い119番通報し搬送されたが、病院の医師は発作と診断せず、15日後に別の病院で脳梗塞と診断。女性は、発作を見逃されたとして約8千万円の損害賠償請求。地裁は「発作は一般的な医学書にも載っており、非専門医でも診断すべき」として440万円の支払いを命じた。というものです。
| 旧定義では | 「硬貨を何度も落とした」は局所神経症状なのか？が焦点となり、診断の中核となる。 |
| 新定義では | Non-focalであっても、局所脳虚血らしさ（高齢,AF,既往症 etc.）や発症早期か否か等をもとに、画像診断のできる専門施設とどのように後方連携するかが焦点となる。 |
「硬貨を何度も落とした」は局所神経症状（血管症候群）でしょうか？超高齢社会の今日ご自身の体に生じた異変をきちんと述べることのできないpoor historianも多いはずです。
もしこの方に拡散強調画像を撮って急性梗塞の所見が出たらどうなるでしょう？「やはりあなたの症状はTIAでした。」というでしょう。
しかしこれは「後出しじゃんけん」というべきです。では拡散強調MRIを行って急性梗塞の所見がなかったらどうでしょう？
局所神経症状の病歴の有無に基づいてTIAは診断するものという旧来の診療方法に従えば、「やはりあなたはTIAではありません」と診断してしまうこととなります。
しかし新定義では上が脳梗塞、下がTIAまたは非TIA（TIAもどき、mimicsの症状）となります。
すなわち画像診断が進歩した我が国で旧定義のまま継続させると、上段の場合は「後出しじゃんけん」で「最初に診断した医師は脳梗塞見を逃した、誤診した」とされ、下段の場合はTIAの見落としによる脳梗塞への移行を許し、患者に不利益を与えることとなります。TIAにかかわる訴訟事案にみるように、新定義に移行しなければ、患者さんはもちろん初療医（多くは脳卒中の非専門家を受診）にとっても透明性、説明性のある医療の展開はもはや不可能な時代となったと考えられます。
特に下段のようnonfocalな症候を呈する拡散強調MRI陰性の症例の脳梗塞リスクや初療の在り方は、旧定義に基づいて行われた臨床試験をいくら分析しても得ることはできません。このため神奈川県では、神奈川脳神経科医会と日本脳卒中協会神奈川県支部の共同事業で、2011年から新定義に基づく臨床研究COMBAT-TIA Studyを行い、初療医と専門施設を結ぶツールや日本版TIAクリニックの定義等を示してきました。
新しいTIA診療は「梗塞がないこと」から始まる
新定義の導入によって血管症候群の有無に基づいてTIAか否かを即断したり、めまいだけではTIAとしないといった古典的なTIA診断を行うことはなくなり、①focalであれnonfocalであれ「神経機能障害の一過性のエピソード」があると確認でき、②それが「局所脳または網膜の虚血による」ものと推定あるいは確定でき、③画像診断で急性梗塞の所見がなければTIAと診断するという流れに大きく変わっています。すなわち、「神経機能障害の一過性のエピソード」を呈した患者さんを診察した初療医から、「この方はTIAでしょうか、脳梗塞でしょうか？」とコンサルトを受けた専門医は、「拡散強調MRIを撮りましたが、急性梗塞の所見はありませんでした」では回答にならない時代です。②の「局所脳または網膜の虚血による」ものと推定あるいは確定できるのか、そして抗血栓療法が必要な患者か否かまで診断することが求められる時代となっています。
TIA診療は、旧来の局所神経症候の病歴に基づいて診断し、抗血小板剤を投与するというステレオタイプではなく、脳梗塞の診断手順と同様に原因を精査する時代であり、今日のTIA診療は梗塞巣が否定されてからが診療の始まりと認識される時代となっています。
公的な報告等はICD-11に基づいて報告すべきか
2018年６月18日に確定したICD-11では、一過性脳虚血発作（TIA）を”Transient episode of focal neurological dysfunction caused by focal brain ischemia without acute infarction in the clinically relevant area of the brain or transient monocular visual loss due to retinal ischemia. Symptoms should resolve completely within 24 hours.（脳の臨床的該当領域に急性梗塞の所見がない、局所脳虚血に起因する局所神経機能障害の一過性のエピソード、または網膜の虚血による単眼の一過性視覚消失。）」と記載しています。
2019年10月12日に一般社団法人日本脳卒中学会が示したTIAの定義 （米国の定義から脊髄が除かれた）は、「局所脳または網膜の虚血に起因する神経機能障害の一過性のエピソードであり、急性梗塞の所見がないもの。神経機能障害のエピソードは、長くとも24時間以内に消失すること。」とされ、ICD-11の記載とは異なり一過性のエピソードを「focal（局所）」症状に限っていないことに注意が必要です。
「疾病及び関連保健問題の国際統計分類（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems、ICD）」は、世界の医学統計の基礎となっている分類で、DPC分類やレセプトの診断コードにも関連し、保険診療の支払いにもかかわっています。現在のところこれらはまだICD-10に準拠していますが、早晩ICD-11に移行します。その際、保険診療や医療統計に使用するときの脳梗塞や一過性脳虚血発作の診断は、日本脳卒中学会の定義ではなくICD-11の定義に直して診断し、報告しなければならないでしょうか？
答えは、NOです。 ICD-11は、画像診断装置がほとんど普及していない国や地域の疫学統計にも配慮した記載となっています。CTすらない国では、かつてCTもMRIもなかった時代と同様に、右麻痺、失語などの「局所」神経症候（血管症候群）の24時間以内の完全消失を根拠に脳梗塞かTIAかを臨床診断することになります。拡散強調MRIが普及しておらずCTのみが脳卒中診断に用いられている国では、CTで梗塞巣を確認できても、それが急性梗塞か陳旧性脳梗塞かの判断ができませんので、「局所」神経症候から解剖学的責任病巣を推定し、その領域に梗塞巣がないことをもってTIAとします（tissue-basedで診断）。
拡散強調MRIが世界一普及している日本や他の先進国では、24時間を1分でも過ぎれば梗塞で、1分でも短ければTIAとする診断など、そもそも行っていません。2009年の米国の定義や日本の定義はこれらを追認した形の定義ともいえます。現行の保険診療やDPCなどは旧来のtime-based definition で記載されたICD-10準拠ですが、実臨床では、局所神経症状であれ非局所（nonfocal）症状（めまいのみ、ふらつきのみ等）であっても、24時間を待つことなく拡散強調MRIで急性梗塞の所見があれば「脳梗塞」と診断しています。現状がそうであるように、ICD-11準拠になったとしても、現状の医療を行政コードに合わせるのは本末転倒であって、管理コードの方が実臨床をキャッチアップして変更、進化させるべきと考えられます。
疫学調査における脳梗塞やTIAの数、転帰等の継続性の問題について、米国では、2009年にtissue-basedの定義に移行する時、梗塞が3割ほど増え、TIAが3割ほど減り、脳卒中全体の重症度も以前より下がると試算されました。また、ICDに準拠して行われる疫学調査の継続性等に関する米国の対応についてはFaigin Vらの論文に詳述されています。
